全球大约15%~19%的HIV相关死亡是由隐球菌病所导致。目前，隐球菌性脑膜炎的标准导入治疗是静脉注射两性霉素B（AmB）＋氟胞嘧啶1-2周或脂质体AmB 10mg/kg一次。AmB的毒性较强，包括肾功能损伤、贫血、血栓性静脉炎和电解质异常等。因此，临床正在开发更多安全性更好的新型AmB。

 

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口服脂质纳米晶体两性霉素B

 

MAT2203是一种口服、新型脂质纳米晶体（LNC）两性霉素B。

 

这种LNC药物包含3种成分：两性霉素B、钙和磷脂酰丝氨酸，其中磷脂酰丝氨酸是一种来自大豆的天然磷脂，可与细胞膜融合。

 

当使用LNC时，靶细胞（如巨噬细胞）可吞噬并运输LNCs至感染部位。LNC结构可以防止其在不利环境（如胃酸性环境）中被降解，并允许药物靶向递送至巨噬细胞和网状内皮细胞。一旦LNC被细胞内捕获，细胞内钙浓度降低可触发纳米晶体打开，将药物释放到细胞内。由此可见，LNC被封闭在纳米晶体颗粒或靶细胞中，可以减少全身的两性霉素B毒性。既往的1期临床试验中，MAT2203显示出了良好的安全性和耐受性，没有发生严重不良事件或肾脏毒性。

 

△脂质纳米晶体技术示意图

 

这种LNC技术还被应用于其他抗菌药的靶向递送。例如，MAT2501是一种新型LNC阿米卡星，靶向递送有助于减少阿米卡星的肾脏毒性和耳毒性。

 

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MAT2203的2期随机试验

 

近日，David R Boulware等人在《临床感染病》（Clinical Infectious Disease）报道了一项2期试验，入组患者为HIV相关隐球菌性脑膜炎，包括以下4个队列。

 

 

研究人员对这4个队列进行合并，分为3组：①诱导期为静脉注射7天的两性霉素B＋5FC，序贯7天的氟康唑1200 mg/d（即对照组，n=41）；②诱导期静脉注射2剂两性霉素B＋口服MAT2203（1.8 g/d共2周，随后1.2g/d共6周）＋5FC（n=40）；③完全口服MAT2203＋5FC（n=40）。研究的主要终点是早期脑脊液（CSF）真菌清除率。

 

研究结果如下图所示：

 

对照组、AmB＋MAT2203＋5FC组、MAT2203＋5FC组的2周CSF真菌清除率分别为67.6%、62.2%和63.6%；18周存活率则分别为85%、90%和85%。

 

 

在安全性方面，LNC两性霉素组的3-4级不良事件发生率（41%）低于静脉注射两性霉素组（61%，P=0.05），尤其是贫血（21% vs 44%；P=0.01）和低钾（5% vs 17%；P=0.04）。

 

 

这项研究表明，LNC两性霉素B口服制剂与传统的静脉注射两性霉素B具有相似的疗效，但毒性更低。当给予2个静脉注射负荷剂量时，具有相似的抗真菌活性和非劣性的18周存活率。作者认为隐球菌性脑膜炎是一种概念验证的真菌感染模型。如果LNC两性霉素B和氟胞嘧啶可以治疗严重免疫功能低下的HIV患者这种100%的致命性脑部真菌感染，那么治疗其他真菌感染应该也是可行的。这需要未来的临床试验来证实。

 

作者同时指出该研究的一些局限性。由于联合使用两性霉素B和氟胞嘧啶治疗，每种药物的相对作用尚不清楚，但单独使用氟胞嘧啶是无效的，会迅速产生耐药性。该试验招募的脑膜炎患者尚无精神状态改变，适合能够吞咽口服药物的患者。虽然这种LNC制剂理论上可以通过鼻胃管给药，但对于无法吞咽的患者使用IV药物可能更好。此外，全口服LNC两性霉素B组的95%置信区间较宽，个体差异较大。

 

▌参考文献：

 

[1]Boulware DR, Atukunda M, Kagimu E, et al. Oral Lipid Nanocrystal Amphotericin B for Cryptococcal Meningitis: A Randomized Clinical Trial [published online ahead of print, 2023 Aug 22]. Clin Infect Dis. 2023;ciad440. doi:10.1093/cid/ciad440

 

[2]World Health Organization. Guidelines for diagnosing, preventing and managing cryptococcal disease among adults, adolescents and children living with HIV.Available at: https://www.who.int/publications/i/item/9789240052178. Accessed 27 June 2022.

 

[3]Skipper CP, Atukunda M, Stadelman A, et al. Phase I EnACT trial of the safety and tolerability of a novel oral formulation of amphotericin B. Antimicrob Agents Chemother 2020; 64:e00838-20.

 

来源：《感染医线》

 

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